诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实 是相当接地气了 。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献 。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达 、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖 ，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年 ，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年 ，已经 是手性催化领军人物的夏普莱斯 ，发现了传统生物药物合成 的一个弊端。
过去200年 ，人们主要在自然界植物、动物 ，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分 ，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化 ，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建 的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家 ， 的确能够在实验室构造出令人惊叹 的分子 ，但要实现工业化几乎不可能 。
有机催化是一个复杂的过程 ，涉及到诸多 的步骤 。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品 。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程 ，甚至最后可能还得不到理想 的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧 ，提出了「点击化学（Click chemistry）」 的概念[4]。
点击化学 的确定也并非一蹴而就的 ，经过三年 的沉淀 ，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」 。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子 ，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样 的构想 ，其实也 是来自大自然 的启发 。
大自然就像一个有着神奇能力 的化学家 ，它通过少数 的单体小构件 ，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类 的，她总是会用一些精巧 的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类 的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然 的一些催化过程 ，人类几乎 是不可能完成 的 。
一些药物研发 ，到了最后却破产了 ，恰恰是卡在了大自然设下 的巨大陷阱中 。
夏普莱斯不禁在想 ，既然大自然创造的难度 ，人类无法逾越，为什么不还给大自然 ，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键 ，以及不需要重组起始材料和中间体 。
在对大型化合物做加法时 ，这些C-C键 的构建可能十分困难 。但直接用大自然现有 的 ，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂 的化合物 。
其实这种方法 ，就像搭积木或搭乐高一样 ，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块 ，直接用大自然现成 的），然后再想一个方法把模块拼接起来 。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发 ，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法 。
他的最终目标 ， 是开发一套能不断扩展 的模块，这些模块具有高选择性 ，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作 ，建立在严格的实验标准上 ：
反应必须 是模块化 ，应用范围广泛
具有非常高 的产量
仅生成无害 的副产品
反应有很强 的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好 是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ，并在2002年 的一篇论文[7]中指出 ，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应 ，化学家可以利用这个反应 ，轻松地连接不同 的分子。
他认为这个反应 的潜力是巨大 的，可在医药领域发挥巨大作用 。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉 是多么地敏锐 ，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性 的发现。
他就 是莫滕·梅尔达尔 。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应 的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系 。他反而 是一个在“传统”药物研发上 ，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法 ，他构建了巨大 的分子库 ，囊括了数十万种不同 的化合物。
他日积月累地不断筛选 ，意图筛选出可用 的药物 。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外 ，炔与酰基卤化物分子 的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑 。
三唑 是各类药品、染料 ，以及农业化学品关键成分的化学构件 。过去的研发 ，生产三唑的过程中，总 是会产生大量的副产品 。而这个意外过程，在铜离子的控制下 ，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西 ：把点击化学运用在人体内
不过 ，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西 。
虽然诺奖三人平分，但不难发现 ，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中 ，她也在C位 。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到 ，她把点击化学带到了一个新的维度 。
她解决了一个十分关键的问题 ，把“点击化学”运用到人体之内 ，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行 的化学反应 。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图 的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析 。
当时 ，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱 ，但仅仅为了掌握多聚糖 的功能就用了整整四年 的时间 。
后来 ，受到一位德国科学家 的启发 ，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感 ，不与细胞内 的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄 。
巧合是 ，这个最佳化学手柄 ，正 是一种叠氮化物 ，点击化学 的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖 的结构。
虽然贝尔托西 的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意 ，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时 ，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应 。
她发现铜离子可以加快荧光物质 的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性 ，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后 ，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后 ，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应 。
2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成） ，由此成为点击化学 的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应 的细胞聚糖图谱 ，更 是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害 。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖 的药物 。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验 。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」 的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理 。一个是如同卡扣般 的拼接 ，一个 是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还 是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远 的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
特斯拉砍一刀，新势力慌了？有门店紧急培训销售话术******
中新经纬1月9日电 (牛朝阁)20万元至30万元 的新能源车市场要“卷”起来了 。近日，特斯拉再度降价 ，Model 3下探至22.99万元，Model Y下探至25.99万元。
业内人士认为，特斯拉降价意在获得更多订单。特斯拉降价的车型主要集中在20万元至30万元 的价格区间，对定价在这个范围内 的其他新能源车企来说 ，“压力倍增” 。
“尤其是那些销量较低 的新势力 ，头部企业降价后 ，这些车企的车型竞争力就会下降 ，跟随降价，才能维持销量，以换取增长 的可能。”江西新能源科技职业学院新能源汽车技术研究院院长张翔对中新经纬说。
中新经纬走访发现，特斯拉降价后，部分新势力车企如临大考，有销售人员紧急开会培训如何应对，但目前多数新势力车企并未推出促销活动。
特斯拉用“史上最低价”抢销量 ？
1月6日，特斯拉中国官网显示 ，特斯拉国产车型大幅降价 ，其中Model 3起售价由26.59万元降至22.99万元 ；Model Y起售价由28.89万元降至25.99万元。
1月6日午间，特斯拉对外事务副总裁陶琳在个人认证 的微博表示，特斯拉价格调整的背后 ，涵盖了无数工程创新 ，实质上是独一无二 的成本控制之极佳定律：包括不限于整车集成设计、产线设计、供应链管理 、甚至以毫秒级优化机械臂协同路线 。
2022年7月，面对上游原材料价格上涨，马斯克曾在二季度财报电话会上称 ，汽车售价处在一个尴尬 的水平 ，特斯拉不能因为越过了负担能力的界限，就把售价提高至高水平 ，然后需求骤降 ，希望在某个时候能降低汽车售价 。
据乘联会数据，特斯拉中国在2022年12月交付了5.58万辆，较上月下降了44% 。
据悉，马斯克在2022年年初定下了交付量提升50% 的目标 ，而特斯拉近日公布 的年度产销数据显示 ，2022年 ，该公司全年交付量为1313851辆 ，同比增长40%，但距离完成KPI还差十个百分点 。
“特斯拉降价说明新能源汽车市场竞争激烈，部分新能源车企面临产能过剩 、产能利用率不高 的现状，特斯拉希望通过降价来获得更多订单，以此提高市场占有率 。”张翔说。
谁慌了？
最先感到压力 的是那些车型定价相近且销量并不高的造车新势力 ，特斯拉降价后，定价在20万元和25万元附近的车型就要跟特斯拉短兵相接 。
以具体车型为例，2022年10月初，Model 3的售价还在27.99万元，而现在购车，只要22.99万元 ，Model Y更 是从31.69万元降至25.99万元，降幅均超5万元。
蔚小理主力车型售价方面 ，小鹏汽车的P7官网起售价为23.99万元，处在销量爬坡阶段的准主力车型G9官网起售价为30.99万元；蔚来汽车的ET7、ET5、ES7起售价分别为45.8万元 、32.8万元和46.8万元 ；理想汽车 的L7、L8 、L9起售价分别为33.98万元 、35.98万元和45.58万元 。
其他新能源车企方面 ，在20万元至30万元这个热门价格区间内 ，竞争十分激烈，有广汽埃安的LXPlus(起售价为28.66万元) 、VPlus(各版本售价为18.98万元至26.98万元起) ；问界M5(25.98万元起) ；极狐汽车的阿尔法T(21.88万元起)、阿尔法S(22.38万元起) 、福特电马 的跃世后驱版(24.99万元起)、无疆后驱豪华版(28.89万元起)等众多车型 。
中新经纬此前走访发现 ，在特斯拉2022年10月底官宣降价后 ，不少车企都在一个月内选择了跟进 ，接连推出促销活动。如北京朝阳区多家华为体验店推出了针对问界M5和M7的保险 、选装优惠；福特电马更 是直接选择下调Mustang Mach-E全系车型的售价，降幅在2万元左右 。
1月8日下午 ，特斯拉再次大降价后的第一个周末 ，中新经纬来到北京市朝阳区一家新势力门店，店内的销售人员正准备开会培训，而开会的主题为学习应对特斯拉降价 。
北京市朝阳区一家小鹏汽车的销售人员则表示 ，“特斯拉降价后，有客户问我卖车是不是变难了 ？当然我们希望它涨价 ，但如果一个汽车品牌频繁降价，你还信任这个品牌么 ？它肯定不保值。”
但中新经纬走访发现 ，大部分新势力车企目前并没有推出促销优惠。
“目前没有价格变动的信息 ，为了消费者权益，正常都不会轻易涨价或者降价。”北京市朝阳区一家理想汽车的销售人员说 。
“现在没有任何促销活动，全北京 的门店都一样 ，后续是否会涨价还要看市场 的情况。”北京朝阳区一家华为问界门店销售说 。但他随后表示 ，店内有此前活动时的订单，25.98万元起售的问界M5可以24.48万元拿下 ，“还有一堆赠品，能直接换俩华为Mate50”。
据报道，对于特斯拉降价 ，小鹏汽车内部相关人士回应称，小鹏汽车有自己的销售节奏，会根据自身情况决定产品售价及促销活动 ，而非跟随其他车企。
蔚来汽车创始人、董事长、CEO李斌在被问及特斯拉频繁降价，为何蔚来价格相对稳定时 ，曾公开表示 ，价格稳定 是对用户负责，从企业战略层面讲 ，特斯拉做法可以理解，但从消费者角度来说 ，值得商榷。
乘联会秘书长崔东树发文指出，10万元的电动车还不能满足大空间 的家用需求，而燃油车 的10万元车型已经 是家用车型 的重要选择。电动车替代燃油车 ，核心就是价格竞争，背后是产业创新和成本控制 。
张翔认为，在头部车企降价后，其他车企 的产品竞争力就会下降，跟随降价，才能维持销量，以换取增长的可能 。
从二级市场表现来看 ，Wind数据显示，1月9日盘后 ，港股市场上 ，小鹏汽车跌5.00% ，报38.95港元/股；吉利汽车跌2.35% ，报11.66港元/股 ；理想汽车跌0.60%，报82.95港元/股；零跑汽车跌0.53% ，报27.95港元/股；长城汽车涨1.18%，报10.30港元/股 ；蔚来汽车涨3.12% ，报81.05港元/股。
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